Dr. Jan Medenbach

Regulation der Genexpression durch ‚upstream open reading frames’

Fakultät für Biologie und Vorklinische Medizin

Universität Regensburg

Universitätsstr. 31

93053 Regensburg

 

Email: Jan.Medenbach@vkl.uni-regensburg.de

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Forschungsgebiet

Durch eine Reihe an technologischen Fortschritten ist die Sequenzierung ganzer Genome und Transkriptome zu einer Routinearbeit geworden. Unser unvollständiges Verständnis der Regulation der Genexpression ermöglicht es uns jedoch noch nicht direkt vom Transkriptom auf das Proteom zu schließen. Das Überwinden dieser Hürde ist eine der primären Herausforderungen in der modernen Biologie und setzt ein detailliertes Verständnis der Regulation der Translation voraus.

Die Regulation der Translation spielt eine zentrale Rolle in der Kontrolle der Genexpression und erlaubt schnelle und lokale Veränderungen von Proteinkonzentrationen als Antwort auf eine Reihe von unterschiedlichen Stimuli. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Translationskontrolle essentiell ist für eine Reihe von wichtigen zellulären Prozessen wie beispielsweise den Zellzyklus, zelluläre Differenzierung, frühe Embryonalentwicklung und kognitive Funktionen durch synaptische Plastizität.

 

Viele eukaryotische mRNAs enthalten sogenannte ‚upstream open reading frames (uORFs)’ in ihren 5’ untranslatierten Regionen, insbesondere mRNAs, die für Oncogene, Cytokine und Wachstumsfaktoren codieren. uORFs gelten als konstitutive regulatorische Elemente, welche die Translation ihrer assoziierten, physiologischen Leseraster kontrollieren und so möglicherweise mehr als die Hälfte der humanen Transkripte regulieren. Die große Bedeutung von uORFs wird dadurch unterstrichen, dass Mutationen in uORFs zu einer Reihe von erblichen Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer, bipolaren Störungen, Thrombocytämie und verschiedenen Formen von Tumoren führen.

 

Die Entdeckung eines RNA Bindeproteins, welches die Aktivität von uORFs in trans reguliert, konnte kürzlich unser Verständnis der Translationskontrolle durch uORFs bedeutend erweitern. Es zeigt sich, dass das RNA Bindeprotein in Drosophila ein Netzwerk von mRNAs auf Ebene der Translation co-reguliert, was nahelegt, dass es sich dabei um eine generelles und systematisches Prinzip zur Kontrolle der Translation handeln könnte. Basierend auf dieser Entdeckung suchen wir systematisch nach weiteren Protein-regulierten uORFs und ihren trans-agierenden, regulatorischen Faktoren um ein molekulares Verständnis der Regulation der Translation durch uORFs zu erlangen und aufzuklären, wie Mutationen in uORFs Krankheiten hervorrufen können.

 

Mitarbeiter

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Publikationen vor BioSysNet

Medenbach, J., Seiler, M., and Hentze, MW.: Translational control via protein-regulated upstream open reading frames. Cell, 2011, 145(6):902-13.

 

Featured in: Yao P. and Fox PL: Sex lethal and upstream ORFs: a bait-and-trap system for ribosomes. Genome Biology, 2011, 12:121.

 

Featured in Faculty of 1000

 

Rösel, TD.1, Hung, LH.1, Medenbach, J.1, Donde, K., Starke, S., Benes, V., Rätsch, G., and Bindereif, A.: RNA-Seq analysis in mutant zebrafish reveals role of U1c protein in alternative splicing regulation. EMBO Journal, 2011, 30(10):1965-76.

(1 these authors contributed equally)

 

Pérard, J., Rasia, R., Medenbach, J., Ayala, I., Boisbouvier, J., Drouet, E., and Baudin, F.: Human initiation factor eIF3 subunit binteracts with HCV IRES RNA through its N-terminal RNA recognition motif. FEBS Lett., 2009, 583(1): 70-4.

 

Licht, K.1, Medenbach, J.1, Lührmann, R., Kambach, C., and Bindereif, A.: 3'-cyclic phosphorylation of U6 snRNA leads to recruitment of recycling factor p110 through LSm proteins. RNA, 2008, 4(8): 1532-8.

(1 these authors contributed equally)

 

Trede1, N.S., Medenbach, J.1, Damianov1, A., Hung, L.-H., Weber, G.J., Paw, B.H., Zhou, Y., Hersey, C., Zapata, A., Keefe, M., Barut, B.A., Stuart, A.B., Katz, T., Amemiya, C.T., Zon, L.I., and Bindereif, A.: Network of coregulated spliceosome components revealed by zebrafish mutant in recycling factor p110. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104(16): 6608-13.

(1 these authors contributed equally)

 

Medenbach, J., Schreiner, S., Liu, S., Lührmann, R., and Bindereif, A.: Human U4/U6 snRNP Recycling Factor p110: Mutational Analysis Reveals the Function of the Tetratricopeptide Repeat Domain in Recycling”, Molecular and Cellular Biology, 2005, 24(17): 7392-7401.

 

Medenbach, J., Damianov, A., Schreiner, S., and Bindereif, A.: Sedimentation Analysis of Ribonucleoprotein Complexes. Handbook of RNA Biochemistry, 2005, R. K. Hartmann, A. Bindereif, A. Schön and E. Westhof. Weinheim, Wiley-VCH. 1: 428-437.