Eine zentrale Frage der molekularen Systembiologie ist die Entschlüsselung der Mechanismen für die Transkriptionsregulation in Eukaryonten, wofür Hefen das einfachste Modellsystem darstellen. Da eine direkte Beobachtung dieser Mechanismen nicht möglich ist, müssen sie rekonstruiert werden, aus messbaren Charakteristiken wie Nukleosom-Positionen, Bindungen von Transkriptionsfaktoren, und Transkriptionsraten. Basierend auf Methoden der statistischen Physik konstruieren wir effektive physikalische Modelle für die Integration und quantitative Interpretation der biologischen Daten.

Der menschliche Körper setzt sich aus vielen verschiedenen Arten von Zellen zusammen, welche während der Lebenszeit des Menschen akkurat erhalten werden müssen. Wird die Identität der Zellen nicht gewahrt, kann zu ernsthaften Konsequenzen führen, so können sich z.B. Tumore und andere Krankheiten entwickeln. Genregulation spielt im Prozess der Zellspezialisierung in der Entwicklung von Geweben und Organen eine wichtige Rolle. Viele Gene werden reguliert, indem ihre Verpackung zu Chromatin modifiziert wird, wobei die DNA, der Träger der Erbinformation, mit anderen Proteinen gefaltet wird. Dieses Verpacken läuft sowohl in Einzellern wie Hefe als auch in hoch komplexen Organismen wie etwa dem Menschen auf ähnliche Art und Weise ab. Unsere Forschung konzentriert sich auf die grundlegenden Prinzipien des Gen Silencing durch kleine DNA-ähnliche Moleküle. Diese Moleküle, die sogenannten kleinen RNAs, interferieren mit Messenger RNA Molekülen und verhindern, dass die von der DNA kommende Information exprimiert wird. So wird die Zellidentität beeinflusst. Weiterhin können diese Moleküle bei der Entwicklung neuer Arzneimittel und der Therapie von Krankheiten genutzt werden. Der Prozess des Silencing ist in allen Tieren und Pflanzen hoch konserviert. Ein fundamentales Verständnis dieses Prozesses wird uns helfen zu verstehen, warum manche Zellen ihre Identität verlieren und zu Tumorzellen werden.

Die Information einer Zelle, ihr „Genom“, kann man mit der Information vergleichen, die in einer Bibliothek gespeichert ist. Wie diese Information genutzt wird („Gen-Regulation“), wird entscheidend durch ihre Zugänglichkeit beeinflußt, z.B. ob ein bestimmtes Buch offen auf dem Tisch liegt oder im Lager weggepackt ist. Wir untersuchen die grundlegenden Mechanismen der Genom-Verpackung im Zellkern und benutzen hierzu einzellige Hefen als Modell-Organismus.

Post-transkriptionale Regulation mittels kleinen regulatorischen RNAs und RNA-Bindeproteinen spielt eine zentrale Rolle in der Genexpressionkontrolle in Pro- und Eukaryoten. In diesem Projekt möchten wir Proteinfaktoren identifizieren und charakterisieren, welche für die post-transkriptionale Genexpressionkontrolle von Campylobacter jejuni, dem derzeit häufigsten bakteriellen Duchfallerreger, wichtig sind. Dies wird zu einem verbesserten Verständnis der Genregulation und Virulenzmechanismen nicht nur von Campylobacter, sondern auch von anderen bakteriellen Krankheitserregern beitragen.

Zellen müssen für ihr Überleben und Funktionieren permanent die Expression ihrer Gene regulieren, insbesondere bei der Reaktion auf Krankheitserreger oder während der Entwicklung eines komplexen Organismus aus einer einzelnen Zelle. Die Protagonisten dieser Regulation sind aktivierende und inhibierende Proteine, die an bestimmte Orte im Genom binden, die sie durch ihre spezifische Sequenz erkennen. In diesem Projekt entwickeln wir Modelle und Software um die Sequenzerkennung quantitativ beschreiben, messen und damit vorhersagen zu können.

Embryonale Stammzellen sind in der Lage, durch Proliferation und Zellteilung in alle Zelltypen eines Säugetiers auszudifferenzieren. In diesem Projekt möchten wir die regulatorischen Mechanismen des Differenzierungsprozesses auf transkriptioneller Ebene bestimmen. Hierzu verwenden wir Zeitrafferfilme von einzelnen Stammzellen, in denen die Expressionslevel wichtiger Transkriptionsfaktoren mit Hilfe von fluoreszierenden Fusionsproteinen quantifiziert werden können. Unser Ziel ist die Entwicklung eines Vorhersagealgorithmus, der in der Lage ist den Zeitpunkt der Linienentscheidung einer Stammzelle genau vorherzusagen und somit Experimente während dieses Ereignisses zu ermöglichen.

Nervenzellen sind stark elongierte, verästelte Zellen, für die Genregulation eine besondere logistische Herausforderung darstellt, da sie auf lokale Signale reagieren müssen, welche weit vom Zellkern entfernt eintreffen. Es wurde in diesem Zusammenhang gezeigt, dass Nervenzellen lokale Proteinsynthese aus distribuierten mRNA Depots betreiben können. Bisher war es jedoch technisch sehr kompliziert, die genaue Funktion dieses Prozesses für z.B. Axonenwachstum oder synaptische Plastizität zu ermitteln. In diesem Projekt werden wir daher eine genetische Methode entwickeln, die eine effizientere Kontrolle zelllulärer mRNA Mengen erlaubt. Diese Technik wird dabei behilflich sein, die Wirkung und Regulation lokaler mRNA Translation zu untersuchen und kann darüber hinaus auch Anwendungen für Zellkulturexperimente oder tissue-engineering finden.

Alpha-Synuclein ist ein Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen; diese Proteinklumpen sind das neuropathologische Merkmal der Parkinson-Erkrankung in Nervenzellen. Während Protein Klumpen das Endstadium der Ansammlung von alpha-Synuclein sind, sind die frühen Schritte der von alpha-Synuclein induzierten Toxizität nicht vollständig geklärt. Wir fokusieren auf die gestörte Konnektivität zwischen Nervenzellen zu einem frühen Stadium der Parkinson Erkrankung und untersuchen, welche zusätzlichen genetischen Faktoren bei durch alpha-Synuclein induziertem Verlust der Konnektivität zwischen den Nervenzellen beteiligt sind.